Prof. Dr. Takeshi Sakurai, MD, PhD

Dr. Takeshi Sakurai’yi beynin hipotalamus bölgesinde üretilen özel bir nöropeptit olan orexin/hypocretin keşfindeki anahtar rolü ile tanıyoruz. Daha sonraki süreçlerde yürüttüğü çalışmalar ile orexin sistemlerinin, uyku ve uyanıklığın nörobiyolojisinin daha iyi anlaşılmasında önemli katkılar sağladı. Bilimsel kariyerinin başlarında damar dokusunda bulunan bir protein olan endothelinin karekterizasyonu ve fonksiyonun aydınlatmasında öncü roller oynadı. Kendisi halen Tsukuba Üniversitesi Uluslararası Uyku Tıbbı Enstitüsünde profesör olarak çalışmalarını sürdürüyor. Kendisi ile bir söyleşi gerçekleştirip kariyeri başarılar ile dolu bu bilim insanını sizlere tanıtma şansını buldum.

Dr. Sakurai bize kendinizden biraz bahsedebilir misiniz?

Tsukuba Üniversitesi Tıp fakültesinden mezun olduktan sonra 1993 yılında doktoramı yine aynı üniversitenin tıbbı bilimler bölümünden aldım. Doktora çalışmaların genel olarak bir damar dokusu proteini olan endothelin fonksiyonlarının anlaşılması üzerineydi. Çalışmalarımın sonunda endothelin reseptörlerinin bir grubunu klonlamayı başardım. Bir süre Tsukuba Üniversitesi temel tıp bilimleri bolümün de doktora sonrası çalışmalarımı sürdürdükten sonra, yardımcı doçent doktor olarak aynı üniversitenin farmakoloji bölümünde göreve başladım. 1995 yılında klonlamayı başardığımız endothelin reseptörlerinin fonksiyonları üzerine çalışmalar yapmak için Profesör Masashi Yanagiawa’nın Teksas Üniversitesi Güneybatı Tıp Merkezinde (UTSW) bulunan laboratuvarlarına araştırma görevlisi olarak bulundum. UTSW’deki çalışmaların esnasında henüz tanımlanamamış G-protein reseptörlerin endojen ligandlarin aydınlatması üzerine de projeler yürüttüm. Bu projeler sonunda G protein reseptörlerini aktivite eden bir kaç peptit aydınlattık. Bunlar içeresinde en çok ses getiren ise sadece beynin hipotalamus bölgesinde bulunan hücreler tarafından özel olarak üretilen orexin nöropeptidiydi. Daha sonra doçent olarak göreve başlayacağım Tsukuba Üniversitesine geri döndüm. 2007 yılında Kanazawa Üniversitesi sinir ve fizyoloji bilimleri bölümünde profesör olarak göreve başladım. 2016 yılından itibarende Tsukuba Üniversitesi-Uluslararası Bütünleşik Uyku Tıbbı Enstitüsü’ne (WPI-IIIS) profesör olarak görev yapıyorum.

Bilim dünyası sizi göz kamaştırıcı başarınız olan orexin nöropeptidinin keşfi ile tanıyor. Bize bu büyük keşfin arkasındaki hikayeden biraz bahsedebilir misiniz?

O dönemlerde insan genom projesi başlamış dokularda ve türlerde keşfedilmemiş yeni genler aydınlatmak üzerine bir araştırma inisiyatifi devam ediyordu. Göz kamaştırıcı bir şekilde aydınlatılan genlerin büyük bir kısmının G proteinleri kenetli reseptörler için ligand adayı olduğunu gördük. Dolayısıyla bu gen bilgisini kullanarak henüz aydınlatılmamış ligandlar bulmayı hedefledik. Hali hazırda endothelin proteininden elde ettiğimiz geniş bilgi sayesinde bu proteine benzer moleküller keşfetmeyi amaçlıyorduk. Ligandı olan peptit reseptörlerine benzeyen bir çok G protein reseptörlerinin genlerini belirledikten sonra bu reseptörleri hücre kültürlerinde eksprese ettik. Bu hücre kültürlerini kullanarak belirlediğimiz henüz aydınlatılmamış proteinlerin hücrelerde kalsiyum ve cyclic AMP seviyesini artırıp artırmadığına baktık. Beyin, böbrek, kalp gibi bir çok organdan aldığımız dokuları hücre kültürü sisteminde test ettik.

Bu noktada merak ettiğim bir şey var. Siz endothlein gibi daha çok kalp-damar sistemleri üzerine çalıyordunuz. Beyin dokularına bakma fikrini nasıl aldınız?

Başlangıçta dokuları rastgele seçiyorduk. Fakat sonra beynin bilinmeyen proteinler bakımından daha verimli bir hedef olacağını düşündük. Böylece, odak noktamızı beyine yönlendirdik. Öncelikle sıçan beynini parçacıklara ayırarak bu parçacıkların karakterlerini yüksek performanslı sıvı kromatografilerini (HPLC) kullanarak tanımladık. Sonra tanımlanmamış G protein reseptörlerini içeren hücre kültürleri üzerinde bu doku parçacıklarını denedik. Bir doku parçacığının bu hücreleri aktifleştirdiğini fark ettik. Bu parçacığın sıçan beynine ait olduğu tespit ettikten sonra çeşitli saflaştırma ve yapısal analizler yaptık. Çıkan sonuçlar bu parçacığın belirlenmemiş bir nöropeptidi içerdiğini gösteriyordu. Hemen bu proteinin beyindeki fonksiyonlarını incelemeye koyulduk.

Orexin nöropeptidlerinin beynin uyanık halde kalmasında bir sigorta görevi üstlendiğini biliyoruz. Bunun dışında orexin’in görevleri hakkında daha fazla bilgi verebilir misiniz?

Başlangıçta Orexin’in beyinde beslenme merkezi olarak bilinen lateral hipotalamusta üretilmesinden dolayı beslenme üzerine etkileri olduğunu düşündük. Bu proteini sıçan ve farelerin beynine enjekte ettiğimizde yemek yeme fonksiyonunu arttırdığını tespit ettik. Diğer taraftan açlığın beyindeki orexin salınımı artırdığını da keşfettik.

Sonra ki aşamalarda, orexin peptitlerinin uyku/uyanıklık mekanizmalarında rol aldığını da ortaya çıkardınız. Ayrıca, bu proteinin eksikliğinin Narkolepsi ve Katapleksi gibi bir takım nörolojik hastalıkların oluşmasına sebep olduğunu da keşfettiniz. Dünya’daki bir çok grubun 20 yılı aşkın bu konuda süren araştırmalarını da göz önünde bulundurduğumuzda şu an orexin sistemlerini ne kadar iyi tanıyoruz?

Halen aydınlatılması gereken bir çok gizem var. Örneğin, bir çok kişi orexin nöronlarının genel olarak monaminergic sistemlere etki ettiğini düşünüyor. Fakat ben orexin sistemlerin sadece bu sistemler ile ilişkili olabileceğini düşünmüyorum. Uyanıklığı kontrol eden sistemler gibi diğer bir çok davranışta görevli sinir ağının orexin sistemi ile ilişkili olduğunu düşünüyorum.

Yani orexin sistemlerinin beslenme ve uyku/uyanıklık dışında başka davranışların oluşmasında da etkili olduğunu mu düşünüyorsunuz?

Son zamanlarda duyguların düzenlediği korku gibi davranışlarda da orexin sistemlerin düzenleyici rolü olduğunu keşfettik. Ayrıca, ödüllendirme sonrası oluşan beynin süreçlerinde de Orexin’in önemli rolleri olduğunu biliyoruz.

IIIS’deki çalışmalarınıza geri dönersek bildiğim kadarı ile Willdynamics adını verdiğiniz yeni bir araştırma programını başlattınız. Bu program hakkında bizi bilgilendirebilir misiniz?

Will-dynamic; dinamizm ve istek gücünü birleştiren bizim ürettiğimiz bir kelime. Bu araştırma programında amacımız yüksek istek gücünü kontrol eden beyin mekanizmalarını belirlemektir. Bildiğin gibi yüksek istek gücü uyanıklığında en büyük faktörlerindendir. Orexin sistemlerinin de yüksek istek gücünde görev aldığını düşünüyoruz.

Dr. Takeshi Sakurai, uyku- uyanıklık ve orexin sistemleri hakkında halkı bilgilendirmek amacıyla kitaplar yayınladı

Son zamanlarda halka ulaşması amacıyla dört kitap kaleme alıp yayınladınız. Hatta bildiğim kadarı ile bu kitaplardan bazıları Çince ve Korece dillerine de çevrildi. Bu kitaplar hakkında ne söylemek istersiniz?

Tüm bu yayınlanan kitaplar uyku/uyanıklık sistemleri, orexin sistemleri ve monaminergic, cholinergic sistemler gibi beyindeki bir çok sistemi herkesin anlayabileceği bir dilde kapsamlı bir şekilde ele alıyor.

Biraz da şu an yürüttüğünüz çalışmaları bize anlatmanızı istiyorum. Laboratuvarlarınız da nasıl çalışmalar yürütüyorsunuz?

Şu an hibernasyon, torpor ve aktif bazal metabolizma durumu üzerine araştırmalar yürütüyoruz. Açıkçası, aktif bazal metabolizmayı indükleyen sinir ağlarını aydınlatmaya çalışıyoruz. Son zamanlarda bazal metabolizmayı aktivite eden bir sinir mekanizmasını keşfettik. Opto veya farmako genetik yöntemler ile bu sinir grubunu uyardığımızda uzun süre bazal metabolizmaya sebebiyet verdiğini gördük. Bu sinir grubunun bazal metabolizma için önemli olduğunu düşünüyoruz. Ayrıca, sosyal davranışları oluşturan sinir ağlarının aydınlatılması üzerine de çalışmalar yürütmekteyiz.

Uyku araştırmaların gelecekte nasıl şekilleneceğini düşünüyorsunuz?

Ben özel olarak uyku/uyanıklık sistemlerinde etkili olabilecek yeni faktörlerin veya biyolojik moleküllerin aydınlatması ile ilgileniyorum. Kişisel olarak bu yöndeki çalışmaların gelecekte de en önemli konular olacağını düşünüyorum.

Son olarak böyle başarıyla dolu bir kariyerden geçmiş bir bilim insanı olarak genç araştırmacılara tavsiyeleriniz sormak istiyorum.

Bu soruyu cevaplamak kolay değil. Bence en kritik noktalardan birisi doğru bir yerde araştırma yapmak. Bir çok genç araştırma yapacağı laboratuvarı seçerken o laboratuvarda ne kadar etkili yayın yapıldığına bakarak karar veriyor. Fakat bence daha önemli olan şey araştırma yapacağınız laboratuvardaki çalışmaların sizi heyecanlandırıyor olmasıdır. Bunun yanı sıra, ekibin de çalışan araştırmacılara gerçek bir bilim insanı olarak yaklaşıp onları basit bir işçi olarak görmeyen doğru hocalar ile çalışmak önemli. Özetle doğru yerde doğru hoca ile çalışmak araştırmalarınız açısından çok önem arz etmektedir. Buna ek olarak yetkin bir bilim insanı olmak istiyorsanız kariyerinizi ilk aşamalarında öğrenebileceğiniz kadar tekniği, yöntem ve metodu öğrenmelisiniz. Kaybetmekten ve yanlış yapmaktan asla korkmayıp her zaman yeni şeyleri denemeye yeni bir şeyler bulmaya çalışın.

Mustafa Korkutata: Hocam bize vakit ayırıp bu güzel söyleşiyi verdiğiniz için çok teşekkür ederiz.

Dr. Takeshi Sakurai, MD, PhD ile röportaj sonrası. WPI-IIIS, Tsukuba, Japonya

İleri Okumalar:

1. T Sakurai, A Amemiya, M Ishii, I Matsuzaki, RM Chemelli, H Tanaka et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior Cell 92 (4), 573-585 1998.
2. T Sakurai, M Yanagisawa, Y Takuwat, H Miyazakit, S Kimura, K Goto et al. Cloning of a cDNA encoding a non-isopeptide-selective subtype of the endothelin receptor Nature 348 (6303), 732, 1990
3. T Sakurai. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness Nature Reviews Neuroscience 8 (3), 171, 2007