Leptomeninksler: Uyku oluşturucu Prostaglandin D2’nun beyindeki ana kaynağı

Leptomeninksler: Uyku oluşturucu Prostaglandin D2’nun beyindeki ana kaynağı

Araştırmacılar tarafından yakın geçmişte birçok uyku oluşturucu moleküller (somnojenler) tespit edildi. Bunlardan bazıları sitokinler, anandamide, urotensin II, ve adenozin molekülleridir. Bu moleküller arasında yer alan Prostaglandin D2 (PGD2) uyku indükleyici etkisi ise 30 yılı aşkın bir süredir bilinmektedir. Yapılan çalışmalar uyku indükleyici moleküllerin uzun süreli uyanıklık periyodunda beyinde biriktiklerini gösteriyor. Araştırmacılar uyanıklık periyodunda bu moleküllerin belli bir seviyeye ulaştıktan sonra uyku oluşturucu sinirlere etki ederek beynin uyku fazına geçmesinde rol aldıklarını düşünüyorlar. Bir araşidonik asit türevi olan Prostaglandin D2 iki farklı prostaglandin sentez enzimi (PGDS) olan; hematopoietic PGDS, ve lipocalin-type PGDS tarafından sentezlenmektedir. Çalışmalar lipocalin-type PGD2 synthase (LPGDS) tarafından sentezlenen PGD2’larin uyku oluşturucu özelliklerinin olduğunu ortaya çıkardı. Beyin dokuları üzerinde yapılan deneylerde LPGDS’in; koroid pleksus (CP), leptomeninksler (LM) ve oligodendrositler (OD) hücreleri tarafından üretildiği tespit edildi. Geçtiğimiz günlerde “Frontiers in Cellular Neurobiology” dergisinde yayınlanan çalışmada araştırmacılar ilk kez uyku oluşturucu Prostaglandin D2 molekülünün ana kaynağının leptomeninksler olduğunu buldular.

Tsukuba üniversitesi uluslararası bütünleşik uyku tıbbi enstitüsü (WPI-IIIS)’den araştırmacılar, LPGDS genin spesifik olarak CP,LM ve OD hücrelerinde nakavtlanmış transgenik fareler üzerinde yaptıkları deneylerde; LPGDS seviyesi ve PGD sentez enzimi aktivitesinin; LPGDS’leri OD ve LM hücrelerinde nakavtlanmış farelerde dramatik bir şekilde azaldığını buldular. Sonraki çalışmalarda transgenik farelere PGDS baskılayıcı molekül selenyum tetrachloride (SeCl4) ile müdahale edilerek uyku süreleri gözlemlendi. Sonuçlar LPGDS’leri OD ve CP hücrelerinde nakavtlanmış farelerin PGDS baskılayıcı molekülün etkisi ile uykularının kontrol grubu farelerine göre baskılandığını, öte yandan LPGDS’leri LM hücrelerinde nakavtlanmış farelerde ise PGDS baskılayıcı molekülün uyku süreleri üzerinde bir etkisi olmadığı keşif edildi. Bu sonuçlar uyku oluşturucu PGD2’larin ana kaynağının leptomeninksler olduğunu ortaya çıkardı.

Uyku vücutta sinir dokularının, kasların ve yeni kemiklerin oluşması gibi önemli hücresel ve dokusal süreçlerin yer aldığı hayati bir periyottur. Fakat günümüzde gelişen modern teknolojiler, eğlence kültürü, yoğun iş yükü bu hayati periyodun ihmal edilmesine neden olmaktadır. Dolayısıyla modern toplumlarda uyku problemleri ve ilişkili hastalıklar gittikçe artmaktadır. Bu buluşun uyku araştırmacıları için uyku hastalıklarının kökenini anlamaya ve alternatif tedavi yöntemi geliştirmelerinde yardımcı olabileceği ön görülmektedir.

Yoğun araştırma takvimine rağmen makalenin baş yazarı Dr. Yoan Cherasse ile çalışması hakkında kısa bir röportaj yapma şansı da bulduk.

Dr. Yoan Cherasse (Sağda), WPI-IIIS, Tsukuba, Japan

Dr. Cherasse, bize bu projeye nasıl başladığınız hakkında kısaca bilgi verebilir misiniz?

Bu çalışmanın otuz yıldan fazla bir geçmişi var, ilk kez Profesör Osamu Hayaishi ve ekibi beyine çok az miktarlarda Prostaglandin D2 enjeksiyonun hayvanlarda fizyolojik uyku oluşturduğunu keşfettiler. O tarihten sonra Profesör Yoshihiro Urade ve ekibi yıllarca beyinde uyku oluşturucu Prostaglandin D2’nun kaynağının izini süren çalışmalar yaptılar. Kendisi Prostaglandin D2 üreten hematopoietic PGDS ve lipocalin-type PGDS’in genlerini klonladı. Daha sonra ekip arkadaşları Prostaglandin D2 beyinde doğal olarak sentezlendiğini keşif ettiler. Dr. Zhi-Li Huang ise uyku oluşturucu Prostaglandin D2’nun özel olarak lipocalin-type PGDS (L-PGDS) tarafından sentezlendiğini buldu. Sonraki araştırmalarda LPGDS’lerin beyinde leptomeninksler, koroid pleksus ve oligodendrositler olmak üzere üç farklı hücre grubu tarafından üretildiği keşfedildi. Ben Profesör Urade’nin laboratuvarlarında çalışmaya başladığımda bu üç hücre grubunun hangisinin uyku oluşturucu Prostaglandin D2’nun üretiminde ana kaynak olduğu bilinmiyordu. Teorik olarak, LPGDS sentezleyen en büyük dokuya sahip olan leptomeninkslerin ana kaynak olduğu düşünülüyordu. Bu projede benim görevim bu hipotezi ispatlamaktı.

Bu çalışmanın ileri ki adımları sizce neler olabilir?

Biz bu çalışma ile leptomeninksler uyku oluşturucu Prostaglandin D2’nun ana üretim kaynağı olduğunu tespit ettik. Fakat, leptomeninksler üç farklı tabakadan oluşmaktadır. Biz halen hangi tabakadaki hücrelerin Prostaglandin D2’nun üretilmesinde ana rol oynadığını bilmiyoruz. Günümüzde spesifik olarak bu tabakaları çalışmak teknik anlamda mümkün görünmüyor. İkinci olarak, Prostaglandin D2 üretiminin beyinde nasıl düzenlediğini henüz bilmemekteyiz. Bu iki bilinmezliğin ileri ki çalışmalarda aydınlatılması gerektiğini düşünüyorum.

Kısaca bize şu an üzerinde çalıştığınız projelerden bahsedebilir misiniz?

Şu an birçok farklı proje üzerinde çalışıyorum. Birkaç yıl önce farelerde çinko elementinin uyku indüklediğini keşif ettim. Öyle görünüyor ki çinko elementi beyin için uyku indükleyici bir faktör. Şu an çinko elementinin beyinde uyku indükleme mekanizmasını aydınlatma üzerine çalışıyorum. Diğer bir projede ise, beyinde uyanıklık ve motivasyon arasındaki bağlantıları anlamaya çalıştığım deneyleri yürütmekteyim.

Dr. Cherasse, bize vakit ayırıp tecrübenizi paylaştığınız için çok teşekkür ederiz.

 

Kaynakça:

Yoan Cherasse, Kosuke Aritake, Yo Oishi, Mahesh Kumar Kaushik, Mustafa Korkutata, and Yoshihiro Urade. “The leptomeninges produce the prostaglandin D2 involved in sleep regulation in mice” Frontiers in Cellular Neuroscience, doi: 10.3389/fncel.2018.00357 (2018).

+ Yorum bulunmuyor

Yorum yap