Kiral antikanser bileşiğin yeni bir yöntemle sentezi

ABD'li kimyagerler tarafından geliştirilen yeni sentez protokolüne göre, ümit veren antikanser bileşiği nutlin-3 bileşiği araştırmacılara daha kolay ulaşabilecek.

Nutlinler, azot içeren bir heterohalka çevresinde konumlanan bir seri bileşik olup Hoffman-La Roche için çalışan bilim adamları tarafından 2004'te keşfedildi ve kanser yolunda rol oynayan iki protein arasındaki anahtar bir etkileşimi ortadan kaldırdığı bulundu; nutlin-3 ise bunların en etkili olanı idi.

Bileşik geniş ilgi topladı ancak sentezinin ayrıntılarına şu andaki literatürü inceleyerek ulaşmak güç; henüz tam bir protokol yayınlanmadı. Molekülün çoklu kiral merkezleri var ve ilgili stereoizomeri sentezlemek güç.

Nutlin-3 bileşiğinin sentezi

Tyler Davis ve Jeffrey Johnston, Tennessee'deki Vanderbilt Üniversitesi'nde çalışıyor ve ihtiyaç duyulan stereoizomer için son derece seçimli olan nutlin-3'ün kısa bir sentezi için kendi geliştirdikleri katalizörleri kullandılar.

Sentezdeki temel hedef aza-Henry veya nitro-Mannich reaksiyonunu kullanmak ve bir nitroalkanın bir imine katılmasını sağlamak. İki substratın nutlin-3 elde etmek üzere kontrolsüz bir şekilde eklenmesi sonucunda dört izomerin oluşturduğu bir karışım ele geçiyor, ancak bunların yalnızca biri etkin.

Davis ve Johnston daha önceleri aza-Henry reaksiyonları için yüksek stereoseçimliliğe elektronca zengin kiral bis(amidin) (BAM) katalizörleri ile ulaşılabileceğini göstermişti. Onlar bu bileşiklerin bir serisini gözden geçirdi ve reaksiyonu yalnızca ihtiyaç duyulan nutlin stereoizomeri verecek şekilde yürüten stereoizomeri de tanımladılar.

Johnston şöyle dedi: “Kesin mekanizmadan emin değiliz, ancak nitroalkan substratının BAM katalizörüne proton vererek bir tuz oluşturduğuna inanıyoruz”. “Bu kompleks de imin substratına bağlanıyor ve katılma reaksiyonunu kolaylaştırıyor”.

Katalizörün kiralliği ile substratın yalnızca belli yüzlerinin temasa gelmesi ve bu geometrik sınırlama sonucunda diğerlerine nazaran bir tane stereoizomer ürünün seçilmesi mümkün oluyor.

Johnston şöyle diyor: “Biz, bunu yalnızca nutlin-3'e değil, türevlerine de erişimi artırma şansı olarak düşünüyoruz”. “Standart teknikler kullanarak nispeten düzgün bir sentez oldu”.

Çalışmaya yorum getiren Jim Anderson, Birleşik Krallık'ta, Londra Üniversitesi Koleji'nde stereoseçimli organik sentez konusunda bir uzman olarak çalışıyor, ve şöyle diyor: “Bu sentezin güzelliği, nitro-Mannich veya aza-Henry reaksiyonundan ele geçen beta-nitro amin ürününün ortogonal olarak korunmuş amin gruplarına sahip olmasından kaynaklanıyor. Asimetri, Johnston grubunun bis-amidin katalizörlerinin geliştirilmesiyle sağlanıyor. Stereokimya etkin bir şekilde kontrol edildiğine göre, sentezlerde daha fazla kullanılması gereken, ama şimdilik çok az faydalanılan klasik bir reaksiyona ilişkin güzel bir örnek”.

Aktaran: Simon Hadlington

Kaynaklar

http://www.rsc.org/chemistryworld/News/2011/March/25031101.asp

Catalytic, enantioselective synthesis of stilbene cis-diamines: A concise preparation of (-)-Nutlin-3, a potent p53/MDM2 inhibitor
Tyler A. Davis and Jeffrey N. Johnston, Chem. Sci., 2011, 2, 1076
DOI: 10.1039/c1sc00061f

+ Yorum bulunmuyor

Yorum yap