Genetik hastalıklar ve akraba evlilikleri

Genetik hastalıklar ve akraba evlilikleri

Genetik Hastalık

Genetik hastalıklar, kişinin DNA’sındaki değişimler (mutasyonlar) sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. DNA’daki bu değişimler gen olarak adlandırılan nükleotid dizileri üzerinde meydana gelir. Bu durumda etkilenen gen(ler)in işlevinde bozulmalar meydana gelebilir. Genin yapısındaki bozulma, kişinin yaşamsal fonksiyonlarını düzenleyen proteinlerin kodlanmasını engelleyerek veya yanlış kodlanmasına sebep olarak normal yapı ve işlevin bozulmasına sebep olabilir. Bu tür genetik bozukluklar, genetik hastalıklara neden olur.

Hastalığa neden olan mutasyonlar eşey hücrelerinde veya somatik hücrelerde meydana gelebilir. Eşey hücrelerinde meydana gelen mutasyonlar (germ hattı mutasyonları), sonraki nesillere aktarılabilen mutasyonlardır. Bu durumda hastalık muhtemel olarak kalıtsal niteliktedir.

Somatik hücrelerde yani üreme ve farklılaşma yeteneği olmayan doku hücrelerinde meydana gelen mutasyonlar ise kişide hastalığa yol açabilirken sonraki nesillere aktarılmaz.
Hastalığa yol açan genetik bozukluklar monogenik (tek gen kaynaklı), kromozomal veya multifaktöriyel olabilir.

Monogenik bozukluklar (tek gen hastalıkları), tek bir genin nükleotid dizisinde meydana gelen değişim(ler)den kaynaklanır. Mutasyona uğramış gen (mutant gen), işlevini yerine getiremez ve defektif protein kodlanmasına sebep olur. Yanlış kodlandığı için fonksiyonu bozulan protein dolayısıyla hastalık ortaya çıkar. Bu mutasyonlar anne ve babadan gelen kromozom alellerinin yalnızca birinde veya ikisinde birden bulunabilir. Ebeveynler aracılığıyla sonraki nesillere aktarılan bu mutasyonlar otozomal dominant (baskın), otozomal resesif (çekinik) veya X kromozomuna bağlı geçiş gösterebilir. Otozomal dominant ve otozomal resesif mutasyonlar otozomal kromozomlarda; yani eşey kromozomu olmayan (X ve Y kromozomu hariç) 22 çift kromozomda meydana gelen mutasyonlardır. Monogenik hastalıklar, Gregor Johann Mendel’in kalıtım yasasına uygun geçiş gösterdiği için bu tür kalıtıma “Mendelyan kalıtım” da denir.

Otozomal dominant kalıtım kalıbına uygun geçiş gösteren hastalıklarda, ilgili gendeki mutasyonun yalnızca anneden veya babadan gelmesi hastalık oluşumu için yeterlidir. Başka bir deyişle; tek bir ebeveynin ilgili mutasyonu taşıyan aleli çocuğuna aktarması hastalık sebebidir. Normal şartlar altında, bir sağlıklı ve bir monogenik hastalığa sahip bireyin çocuklarında da aynı hastalığın görülme olasılığı %50’dir.

Bir normal bir mutant genin taşınımı durumunda mutasyon “heterozigot”; mutant genin her iki alelde birden taşınması durumunda mutasyon “homozigot” olarak ifade edilir.

Heterozigot mutasyon; haplo-yetersizlik, fonksiyon kazanımı veya dominant-negatif etkisi fenotiplerine neden olabilir.

Haplo-yetersizlik durumunda, mutant gen fonksiyonel protein kodlayamamaktadır veya kodlanan protein miktarı oldukça yetersizdir. Normal işleve sahip diğer genin ürettiği protein miktarı ise mutant genin protein üretimini karşılayabilmek için yeterli değildir. Fonksiyon kazanımı fenotipinde mutant gen, uğradığı mutasyon sonucu farklı bir fonksiyon kazanarak beklenenden farklı protein üretimine neden olmaktadır. Dominant-negatif etkisinde ise mutant gen ürünü, normal genin kodladığı proteinlerle etkileşime geçerek fonksiyonel proteinlerin işlevine engel teşkil etmektedir.

Kişi, anne ve babadan gelen her iki alelde birden otozomal dominant mutasyon taşıyabilir. Bu durumda hastalık seyrinin normalden daha farklı ve ağır olabileceği rapor edilmiştir. Homozigot dominant mutasyon taşıyan bireylerde hastalık çoğunlukla ölümcüldür.

Öte yandan, heterozigot olarak aktarılan dominant mutasyon her bireyde hastalığın aynı seviye ve seyrine neden olmayabilir. Mutant gen ifadeleri, hastalığın farklı seviyelerde olmasına yol açabilir. Genotip ve fenotip arasındaki ilişki “penetrans” ile açıklanır. Yüksek penetransa sahip hastalıklarda oldukça benzer hastalık fenotipiyle karşılaşılırken, hastalığın düşük penetransa sahip olduğu durumlarda hastalığın dışavurumu farklılık gösterebilir.
İki farklı otozomal dominant mutasyon heterozigot olarak da bir araya gelebilir. Bu durum hastalık seyrini etkileyebileceği gibi farklı fenotiplere de neden olabilir.

Sık görülen otozomal dominant hastalıklara; Marfan sendromu, Huntington hastalığı, familyal hiperkolesterolemi ile bazı ataksi ve kardiyomiyopati türleri örnek verilebilir. Kalıtsal kanser sendromları (herediter meme ve over kanseri, herediter non-polipozis kolorektal kanser, retinoblastoma vb.) da çoğunlukla otozomal dominant geçiş gösterir.

Otozomal resesif kalıtım kalıbına uygun aktarılan hastalıklarda, hastalığın ortaya çıkabilmesi için ilgili tek gen bozukluğunun hem anneden hem de babadan geçmiş olması gerekir. Tek ebeveynden aktarılan mutasyon hastalık oluşumu için yeterli değildir. Hastalığa neden olan (patojenik) mutasyonu tek alelde taşıyan ancak hasta olmayan bireyler, o hastalık için “taşıyıcı” durumundadır. İki taşıyıcı bireyin (heterozigot mutasyona sahip) birlikteliğinden olan çocuklarda hastalığın ortaya çıkma olasılığı %25’tir.

Otozomal resesif hastalıklarda “bileşik heterozigot”luk durumu söz konusudur. Farklı mutasyonlara sahip otozomal resesif aleller belirli bir kromozomal bölgede bir araya gelebilir. Bu durumda kişi, anne ve babasından aldığı iki farklı heterozigot mutasyon bulundurmaktadır. Karşılıklı alellerdeki farklı resesif mutasyonlar bileşik-heterozigot durumda hastalığa neden olabilmektedir.

Mutasyonlar çoğunlukla ebeveynlerden aktarılır ancak her zaman bu durum geçerli değildir. Monogenik hastalıklar, ailede hastalık olmaksızın, spontane mutasyonlar sonucu da ortaya çıkabilmektedir.
Nispeten sık görülen otozomal resesif hastalıklardan bazıları; akdeniz anemisi (talasemi), ailevi akdeniz ateşi (FMF), hemofili, fenilketonüri ve orak hücreli anemidir.

X’e bağlı kalıtım; hastalığa neden olan mutasyonun yalnızca X kromozomuna bağlı olduğu durumlarda gerçekleşir. X kromozomuna bağlı taşınan mutasyon resesif veya dominant nitelikte olabilir. Normal şartlarda kadınlar iki adet X kromozomuna sahipken erkekler bir adet X ve bir adet Y kromozomuna sahiptir. X’e bağlı resesif kalıtımda hastalık nedeni; anneden gelen ve mutant genin lokalize olduğu X kromozomudur. Resesif mutasyon barındıran bir X kromozomuna sahip kadınlar taşıyıcı durumunda olurken erkekler için durum farklıdır. Erkeklerde hastalık taşıyan X kromozomunu baskılayabilecek başka bir X kromozomu bulunmadığından bu kromozom hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. Taşıyıcı kadının %25 oranında hasta erkek çocuk, %25 oranında taşıyıcı kız çocuk sahibi olma olasılığı mevcuttur. Hasta erkek bireyin ise tüm kız çocukları taşıyıcı durumunda olurken erkek çocukları ilgili hastalık bakımından sağlıklıdır.

X’e bağlı aktarılan hastalıklardan bazıları erkek çocukları için ölümcül olabilmektedir. Örneğin, bu yolla aktarılan Aicardi sendromuna sahip erkek çocuklar yaşamını sürdürememektedir.

Renk körlüğü, hemofili (A ve B) ve bazı musküler distrofiler X’e bağlı resesif kalıtıma; frajil X sendromu ve vitamin D bağımlı rikets X’e bağlı dominant kalıtıma örnektir.

Kromozom bozuklukları; genetik materyali barındıran kromozomların eksik/fazla olması veya kromozom yapısındaki bozukluklar sonucu ortaya çıkar. Kromozom fazlalığı durumunda bu kromozoma lokalize gen ifadesi normalden fazla olmaktadır. Benzer olarak, kromozom eksikliği durumunda da gen ifadesi normalden düşük olmaktadır. Genlerde herhangi bir patojenik mutasyon bulunmasa dahi kodlanan proteinin fazla ya da az olması hastalık gelişimine yol açar. 150 ila 200 canlı doğumdan birinde kromozom anomalileri görülmektedir.

Kromozom bozukluklarının bazıları nesilden nesile geçiş gösterse de çoğu kalıtsal değildir. Üreme hücrelerinin (yumurta ve sperm) gelişiminde meydana gelen hatalardan dolayı kromozom sayıları beklenenden farklı olabilir. Üreme hücrelerinin bölünmesi sırasında eş kromozomların gerektiği gibi ayrılamaması, kromozom eksikliği ve fazlalığına sebep olur. Bu tür bozukluklar kalıtsal değildir.
Down sendromlu bireyler, 21. kromozom çiftinde ekstra bir kromozoma sahiptir. 21. kromozomun üç kopyasının bulunması hali trizomi 21 olarak da adlandırılır. Gen dizilerinde hastalığa neden olabilecek herhangi patojenik mutasyon olmaksızın 21. kromozomun ekstra bir kopyasına sahip olmak gelişim sürecinde defektlere yol açarak Down sendromu bulgularının ortaya çıkmasına sebep olur. Nispeten sık görülen diğer kromozom anomalileri; Turner sendromu, Kleinfelter sendromu, Edward sendromu (trizomi 18) ve Patau sendromudur (trizomi 13).
Turner sendromu cinsiyeti belirleyen kromozomlarda meydana gelen bozukluklara verilebilecek bir örnektir. Bu durumda, normalde iki adet X kromozomuna sahip olması gereken kadınlarda kromozomlardan biri eksik (monozomi) veya hasarlıdır. Sahip olunan tek fonksiyonel X kromozomu ise doğum öncesi ve sonrası gelişim için yeterli değildir. Cinsiyet kromozomlarının eksiklik veya fazlalığına (anöploidi) bağlı olarak; Turner sendromu (X0), Kleinfelter sendromu (XXY, XXYY, XXXY veya XXXXY), XYY sendromu (XYY) ve trizomi X (XXX) gibi kromozom anomalileri ortaya çıkabilir.

Multifaktöriyel (kompleks) bozukluklar; birden fazla gende meydana gelen patojenik mutasyon ve çevresel faktörlerin ortak etkisi sonucu nüksedebilir. Kalp hastalıkları, diyabet, obezite ve çoğu kanser türü bu tip bozukluklara örnektir. Multifaktöriyel bozukluklar aynı aile içinde popülasyona oranla daha sık görülse de çoklu etki mekanizmaları tam olarak çözümlenemediği için kalıtsallık durumu net değildir. Bu tür bozuklukların kalıtımı standart Mendelyan kalıtıma uymamaktadır. Düzenleyici mekanizmalarına yönelik araştırmalar sürdürülen Alzheimer, Parkinson, multipl skleroz, osteoporoz gibi hastalıklar da bu tür genetik bozukluklara dahildir.

Türkiye’de Akraba Evliliklerinin Kalıtsal Hastalık Sıklığına Etkisi

Akraba evlilikleri, kalıtsal hastalık sıklığını destekleyen ögelerdendir. Türkiye, akraba evliliğinin sık görüldüğü ülkeler arasındadır. Türkiye genelinde ortalama akraba evliliği %20-25 civarındayken bazı bölgelerde bu oran %50’ye yakındır. Bu nedenle, ülkemiz popülasyonunda kalıtsal hastalık sıklığı genel popülasyon için belirlenen değerlerden yüksektir.

Otozomal resesif geçiş gösteren hastalıklarda akraba evliliği, hastalığa ilişkin mutasyonu taşıyan iki alelin bir araya gelme olasılığını artırmaktadır. Bu durumda, çocukta hastalık görülme ihtimali yükselir. İlgili mutasyonu heterozigot durumda bulunduran (taşıyıcı) ebeveynlerin her çocuğu için hastalık riski %25’tir (1/4). Risk faktörlerine dair farkındalığın yetersiz oluşu; düşük yapma, ölü doğum ve doğan çocuğun hasta olması durumlarının niceliğini artırmaktadır.

(Siyah: hasta, beyaz: sağlıklı, siyah-beyaz: taşıyıcı)

Ülkemizde yaygın olan birinci derece kuzen evlilikleri göz önünde bulundurulduğunda çocukta kalıtsal hastalık görülme riski normal popülasyona oranla anlamlı derecede yükselir. Ailenin önceki yakın jenerasyonlarında akraba evliliği bulunmadığı varsayılırsa birinci dereceden kuzenlerin genetik bilgisi yaklaşık %12,5 (1/8) oranında ortaktır. Bu durumda çiftin çocukları yaklaşık %6,25 oranında homozigot gen çiftine sahip olacaktır. Bu oran, patojenik mutasyon taşıyan genlerin karşılıklı alellerde lokalize olma olasılığını; yani hastalık riskini, iki ila üç kata kadar artırmaktadır.

Otozomal resesif geçiş gösteren; akdeniz anemisi, ailevi akdeniz ateşi (FMF), kistik fibrozis, fenilketonüri ve orak hücre anemisi gibi hastalıkların ülkemizde sık görülmesi akraba evliliklerinin yaygın oluşu ile ilişkilidir. Ek olarak, diğer otozomal resesif hastalıkların görülme sıklığının (prevalans) da ülkemizde daha yüksek olduğu öngörülmektedir.

Otozomal dominant kalıtımda bu tür olasılık artışı mevcut olmasa da alel kombinasyonlarına bağlı olarak genotipik karakteristik ve hastalık fenotipi değişiklik gösterebilmektedir. Hastalığa yol açan dominant mutasyonun iki alelde birden bulunması hastalık şiddetini artırabilir. Neredeyse tüm otozomal dominant hastalıklarda en ağır hastalık seyri homozigot nitelikteki bireylerde görülmektedir. Akraba evliliklerinde bu risk artmaktadır. Ek olarak akraba evlilikleri, dominant nitelikte patojenik mutasyona sahip olduğu halde düşük penetrans nedeniyle hastalık tanımlanmamış veya hastalığı hafif seyretmiş ebeveynlerin çocukları için de risk faktörünü yükseltebilir.

X’e bağlı geçiş gösteren resesif hastalıklarda babanın hasta olmadığı durumda akraba evliliği hastalık riskini artırmamaktadır. Ancak akraba oldukları takdirde babanın hasta olması, annenin de taşıyıcı olma olasılığını yükseltmektedir. Başka bir deyişle; akraba olmaları nedeniyle ilgili hastalığa neden olan mutasyonun hem annede hem babada bulunması daha olasıdır. Bu durum, doğacak kız çocukları için hastalık riskinin yükselmesine neden olabilir.

Multifaktöriyel bozuklukların gelişim mekanizmaları birden fazla parametreye bağlı olduğu için akraba evliliği risk faktörleri hakkında kesin veriye ulaşmak zordur. Ancak bu bozuklukların da akraba evlilikleri mevcut olan ailelerde daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Kesin risk faktörü tahmin edilemese de akraba evlilikleri, multifaktöriyel bozukluklara yatkınlığı da artırmaktadır.

Yukarıda belirtilen ve benzeri nedenler dolayısıyla, özellikle akrabalığın söz konusu olduğu evliliklerde, kalıtsal hastalık risk faktörleri uygun şekilde değerlendirilmelidir. Ek olarak, Türkiye’ye dair kalıtsal hastalık verileri değerlendirilirken akraba evliliklerinin etkisi de göz ardı edilmemelidir.

+ Yorum bulunmuyor

Yorum yap